BCG – Biznesowe Centrum Gospodarcze

Walidacja i kwalifikacja pomieszczeń czystych to kluczowe procesy w farmacji, biotechnologii i produkcji wyrobów medycznych, które gwarantują jakość i bezpieczeństwo produktów sterylnych w kontrolowanym środowisku.

Obejmują one udokumentowane dowody, że pomieszczenie spełnia wymagania dotyczące czystości, przepływu i różnicy ciśnień, temperatury, wilgotności oraz innych parametrów krytycznych zgodnie z GMP i normami międzynarodowymi. Niniejszy materiał porządkuje kluczowe pojęcia, etapy kwalifikacji, wymagania regulacyjne oraz zmiany z Aneksu 1 GMP (UE).

Definicja i fundamentalne koncepcje pomieszczeń czystych

Spis treści artykułu [pokaż]

Pomieszczenie czyste (cleanroom) to obszar o kontrolowanym poziomie zanieczyszczeń cząstkami i drobnoustrojami, zaprojektowany i eksploatowany tak, aby minimalizować ich wprowadzanie, generowanie i gromadzenie.

Składa się na nie infrastruktura HVAC z filtracją HEPA/ULPA, materiały budowlane niskopylne oraz rygorystyczne procedury operacyjne, które razem zapewniają utrzymanie określonych standardów czystości.

Fundamentem działania cleanroomu jest kaskada ciśnień: w strefach o wyższej klasie czystości utrzymuje się wyższe (dodatnie) ciśnienie względem otoczenia, aby zapobiegać napływowi zanieczyszczeń z obszarów mniej czystych.

Systemy HVAC wykorzystują filtry HEPA ≥ 99,97% i ULPA; kontrola przepływu powietrza, temperatury, wilgotności i różnic ciśnień jest integralna dla stabilnych warunków pracy.

Różnice między walidacją a kwalifikacją – rozróżnienie celów i zakresu

Kwalifikacja sprawdza techniczną zdolność pomieszczenia i systemów do pracy w zadanych specyfikacjach. Walidacja potwierdza, że cały proces (ludzie, procedury, urządzenia, monitoring) konsekwentnie zapewnia oczekiwane rezultaty.

Aby ułatwić rozróżnienie pojęć, zapamiętaj trzy kluczowe akcenty:

  • Kwalifikacja – udokumentowane potwierdzenie, że elementy (np. HVAC, filtry, aparatura) są właściwie zaprojektowane, zainstalowane i działają w określonych granicach;
  • Walidacja – szersze, procesowe ujęcie potwierdzające, że cały system wytwórczy działa powtarzalnie i zgodnie z wymaganiami jakości;
  • Zależność – kwalifikacja (DQ, IQ, OQ, PQ) jest warunkiem wstępnym dla walidacji całego procesu.

Nowy Aneks 1 GMP wymaga zintegrowanej Strategii Kontroli Zanieczyszczeń (CCS), która łączy wszystkie elementy prewencji w spójny plan.

Kwalifikacja stanowi warunek wstępny dla walidacji. Najpierw należy zakończyć etapy DQ, IQ, OQ i PQ, a następnie wykazać, że produkcja przebiega stabilnie i zgodnie ze specyfikacją (walidacja). To rozróżnienie jest kluczowe podczas inspekcji (np. MHRA, FDA).

Etapy kwalifikacji pomieszczeń czystych – od DQ do PQ

Proces kwalifikacji dzieli się na cztery etapy. Poniżej ich esencja:

  • Design Qualification (DQ) – weryfikacja, że projekt spełnia wymagania użytkownika i normy (np. ISO 14644), wraz z analizą ryzyka;
  • Installation Qualification (IQ) – potwierdzenie poprawnej instalacji, kompletności dokumentacji i kalibracji wyposażenia;
  • Operational Qualification (OQ) – sprawdzenie, że systemy działają w zaplanowanych zakresach i utrzymują wymaganą klasę w warunkach „at rest”;
  • Performance Qualification (PQ) – potwierdzenie skuteczności całości w warunkach produkcyjnych „in operation”, łącznie z najgorszymi scenariuszami.

Design qualification (DQ) – kwalifikacja projektowa

Na etapie DQ ocenia się zgodność projektu z URS i normami (np. ISO 14644) oraz kompletność rozwiązań (materiały, HVAC, monitoring, zasilanie, czyszczenie, dezynfekcja).

Kluczowym elementem DQ jest analiza ryzyka zgodna z ICH Q9, identyfikująca zagrożenia dla jakości produktu i definiująca środki redukcji ryzyka. Dokumentacja DQ wyznacza parametry docelowe i kryteria akceptacji dla IQ, OQ i PQ.

Installation qualification (IQ) – kwalifikacja instalacyjna

IQ potwierdza, że instalacje i urządzenia zainstalowano zgodnie z projektem i zaleceniami producentów, a aparatura pomiarowa jest skalibrowana.

Obejmuje to przegląd dokumentacji, weryfikację montażu (w tym integralności filtrów HEPA), połączeń i konfiguracji systemów. Testy szczelności (DOP/PAO) muszą wykazać brak penetracji lub wartości poniżej 0,01% – jakakolwiek wykrywalna penetracja wymaga natychmiastowej korekty.

Operational qualification (OQ) – kwalifikacja operacyjna

OQ to weryfikacja, że instalacje działają stabilnie w zadanych zakresach i utrzymują wymaganą klasę, gdy pomieszczenie jest kompletne, lecz bez personelu (warunki „at rest”).

W ramach OQ typowo wykonuje się następujące testy:

  • test integralności filtrów HEPA i skan szczelności,
  • pomiar prędkości przepływu oraz krotności wymian powietrza (ACR),
  • mapowanie temperatury i wilgotności oraz weryfikacja alarmów,
  • pomiary różnic ciśnień i czasu regeneracji po zanieczyszczeniu,
  • pomiary stężenia cząstek w wybranych frakcjach.

Performance qualification (PQ) – kwalifikacja procesowa

PQ potwierdza skuteczność systemu w realnych warunkach produkcyjnych z personelem, procesami i materiałami (warunki „in operation”).

W PQ uwzględnia się scenariusze najgorszego przypadku, między innymi:

  • maksymalne obciążenie personelem i operacjami,
  • intensywne sekwencje procesowe i otwarcia systemu,
  • warunki środowiskowe w zakresie dopuszczalnych ekstremów.

Wyniki PQ definiują limity alarmowe i działania oraz podstawy rutynowego monitoringu.

Normy regulacyjne i standardy ISO 14644

Walidacja/kwalifikacja odbywa się w oparciu o ISO 14644 oraz GMP UE. ISO 14644-1:2015 opisuje klasyfikację czystości na podstawie stężenia cząstek i metody oceny, a ISO 14644-2 – zasady testów i monitoringu.

Zmiany z 2015 r. doprecyzowały wyznaczanie punktów poboru próbek i metody reprezentatywnego próbkowania. Liczniki cząstek, w tym dla monitoringu ciągłego, muszą spełniać ISO 21501-4.

W Polsce wymagania określa Rozporządzenie Ministra Zdrowia z 7.11.2015 r. (Dz.U. 2015 poz. 1979), oparte na GMP/PIC/S. W 2023 r. weszła w życie zmieniona wersja Aneksu 1 GMP UE (25.08.2023).

Klasyfikacja pomieszczeń czystych i wymagania dotyczące czystości

Cleanroomy wytwarzające produkty sterylne klasyfikuje się do klas A, B, C, D, dopasowując środowisko do ryzyka procesu. Klasa A obejmuje operacje najwyższego ryzyka (napełnianie, zamykanie, aseptyczne połączenia) i typowo wymaga LAF.

Klasa B to otoczenie dla klasy A w aseptyce; klasy C i D obejmują mniej krytyczne etapy (np. przygotowanie roztworów, postępowanie z komponentami po myciu). Wymagania cząstkowe odnoszą się do ISO (np. w C „at rest” – ISO 7, „in operation” – ISO 8; w D „at rest” – ISO 8).

Wyróżnia się trzy stany czystości i sposób ich oceny:

  • po wybudowaniu (as built) – kompletne instalacje i media, bez wyposażenia, materiałów i personelu;
  • w spoczynku (at rest) – sprzęt zainstalowany i gotowy, bez obecności operatorów;
  • w działaniu (operational) – realne warunki produkcyjne z personelem i procesami.

Parametry kontrolne i pomiary w pomieszczeniach czystych

Walidacja wymaga szerokiego spektrum testów fizycznych i mikrobiologicznych, wykonywanych skalibrowaną aparaturą i raportowanych zgodnie z ISO oraz GMP. Najczęściej monitorowane obszary obejmują:

  • stężenie cząstek w powietrzu (optyczne liczniki cząstek),
  • przepływ i krotność wymian powietrza (ACR),
  • temperaturę i wilgotność względną,
  • różnice ciśnień i kaskadę ciśnień,
  • parametry mikrobiologiczne (powietrze, powierzchnie, personel).

Pomiary czystości powietrza i ilości cząstek

Pomiar wykonuje się licznikami cząstek (0,1–5 μm) zgodnymi z ISO 21501-4. Limity określa ISO 14644-1, np. dla ISO 6: 0,1 μm – 1 000 000 cząstek/m³ i 5 μm – 293 cząstki/m³; dla ISO 5: 0,1 μm – 100 000 cząstek/m³.

Lokalizacja i liczba punktów wynikają z ISO 14644-1; w klasach ISO 5–9 klasyfikację typowo wykonuje się co najmniej dwa razy w roku.

Pomiary przepływu powietrza i wymian powietrza

Prędkości mierzy się anemometrami; pod filtrami HEPA dla przepływu laminarniego zaleca się ok. 0,45 m/s ± 20%.

Krotność wymian powietrza oblicza się wg wzoru: ACR = Q / V (Q – przepływ, V – objętość). Orientacyjne wymagania ACR względem klas ISO prezentuje poniższe zestawienie:

Klasa ISO Zalecana krotność wymian/h (ACR)
ISO 1–3 Bardzo wysokie (jednokierunkowy przepływ, LAF)
ISO 4–5 200–450
ISO 6 80–150
ISO 7 około 60
ISO 8 20–45
ISO 9 10–20

Pomiary temperatury i wilgotności względnej

Typowe zakresy to 18–24°C oraz 45–65% RH, z mapowaniem wielu punktów dla uchwycenia nierównomierności. Czujniki muszą być skalibrowane i rozmieszczone strategicznie.

Pomiary różnicy ciśnień

Różnice 12,5–25 Pa między strefami zapobiegają napływowi zanieczyszczeń do obszarów bardziej czystych. Pomiar manometrami różnicowymi ułatwia wykrywanie „martwych stref” i potwierdza poprawność kaskady ciśnień.

Badania mikrobiologiczne

Monitoring obejmuje powietrze (aktywne i sedymentacja), powierzchnie (płytki kontaktowe, wymazy) oraz personel (np. rękawice).

W stanie „in operation” limity są rygorystyczne: klasa A – 1 KFU/m³; klasy B/C/D – 10/100/500 KFU/m³. Przekroczenia sygnalizują problemy z dezynfekcją, filtracją lub procedurami.

Testy szczelności filtrów HEPA

Integralność weryfikuje się aerozolem DOP/PAO i fotometrem; HEPA ≥ 99,97% dla 0,3 μm (penetracja ≤ 0,03%).

Wykrywalna penetracja lub wartości ≥ 0,01% wymagają natychmiastowej korekty. Testy integralności wykonuje się okresowo (zwykle co 6 miesięcy) i po zmianach/serwisie.

Monitoring ciągły i procedury rewalidacji

Walidacja to proces ciągły, a stały monitoring służy wczesnemu wykrywaniu odchyleń i szybkim korektom. ISO 14644-2 definiuje minimalne częstości testów dla utrzymania klasyfikacji (zwykle co 6 miesięcy dla ISO 5–9; w klasach A/B monitoring znacznie częstszy).

Rewalidację wyzwalają m.in. następujące zdarzenia:

  • istotne odchylenia od limitów monitoringu,
  • modyfikacje systemów HVAC i/lub wymiany kluczowych komponentów,
  • zmiany w SOP lub organizacji pracy,
  • naruszenia integralności filtrów HEPA,
  • działania korygujące po incydentach jakościowych.

Program monitoringu powinien ustanawiać limity alarmowe i działania, sposób dokumentowania odchyleń oraz przeglądy trendów przez kompetentny personel.

Nowe wymagania Aneksu 1 do wytycznych GMP i strategia kontroli zanieczyszczeń

Zmieniony Aneks 1 (25.08.2023) wprowadza zaktualizowane oczekiwania dot. projektu, eksploatacji i monitoringu, w tym wdrożenie szybkich metod mikrobiologicznych.

Najważniejszym wymogiem jest Strategia Kontroli Zanieczyszczeń (CCS – Contamination Control Strategy). To holistyczny plan łączący kontrolę mikrobiologiczną, endotoksyn/pyrogenów i cząstek w całym cyklu procesu.

Kluczowe elementy CCS, które należy zaplanować i uzasadnić, obejmują:

  • Skażenie mikrobiologiczne – kontrola źródeł, dobór metod i częstotliwości monitoringu;
  • Czyszczenie i dezynfekcja – dobór środków, rotacja biocydów, walidacja skuteczności i pozostałości;
  • Zapewnienie sterylności – projekt procesu, filtry końcowe, aseptyka i bariery technologiczne;
  • Projekt obiektu i systemów – kaskada ciśnień, HVAC, materiały, transfery i śluzy;
  • Zanieczyszczenia chemiczne i cząstkowe – identyfikacja źródeł, prewencja i kontrola trendów;
  • Błędy i uszkodzenia – pomyłki operacyjne, defekty opakowań, wahania środowiskowe.

QRM (Zarządzanie Ryzykiem Jakości) staje się elementem obowiązkowym na każdym etapie życia obiektu i procesu, od projektowania po zmiany.

Aneks 1 akcentuje także rozszerzony dobór punktów poboru próbek (sekcja 4.28), szczególnie dla klas A i B, w oparciu o udokumentowaną ocenę ryzyka i znajomość procesu.

Podkreślono rozróżnienie czyszczenia i dezynfekcji, konieczność walidacji maksymalnej liczby operatorów oraz kwalifikacji procesu prania/obsługi odzieży.

Procedury czyszczenia i dezynfekcji pomieszczeń czystych

Skuteczne czyszczenie i dezynfekcja to fundament kontroli zanieczyszczeń. Procedury muszą być zwalidowane, wykonywane według harmonogramu i dokładnie dokumentowane.

Najważniejsze zasady operacyjne, które warto utrwalić:

  • sprzątanie w stałej kolejności: sufit → ściany → podłoga i od stref czystszych do mniej czystych,
  • dobór środków pod kątem skuteczności, braku pozostałości i zgodności materiałowej,
  • rotacja biocydów, by ograniczać rozwój oporności,
  • szkolenie personelu z technik dedykowanych dla cleanroomów,
  • walidacja skuteczności, walidacja pozostałości oraz walidacja procesu czyszczenia.

Dokumentacja i raportowanie walidacji pomieszczeń czystych

Kompletna, spójna i śledzalna dokumentacja jest warunkiem zgodności z GMP. Obejmuje plany, protokoły, wyniki, analizy i końcowe raporty z odwołaniami do norm.

Elementy typowego raportu walidacyjnego obejmują:

  • streszczenie wykonawcze i cel projektu,
  • opis obszaru i specyfikacji,
  • metodyka pomiarowa i aparatura z certyfikatami kalibracji,
  • wyniki testów i analiza danych (w tym statystyki),
  • wnioski dot. zgodności, rekomendacje CAPA i harmonogram działań.

Raport z kwalifikacji obszaru powinien dodatkowo zawierać:

  • status oceny („as built”, „at rest”, „in operation”),
  • odniesienie do metody i norm (np. ISO 14644-1),
  • dane obrobione i surowe (wydruki z licznika),
  • schemat punktów pomiarowych,
  • aktualne świadectwa kalibracji i podpisy personelu.

Przygotowanie do walidacji i zarządzanie projektem

Przed pomiarami należy ukończyć prace porządkowe i utrzymać pracę HVAC przez min. kilka dni. Dokumentacja instalacji (HVAC, zasilanie, materiały) musi być kompletna.

Specyfikacja wymagań użytkownika (URS) powinna obejmować co najmniej:

  • zakres projektu i docelowe klasy ISO dla obszarów,
  • wymagane parametry środowiskowe (T/RH/ΔP),
  • wymagania dla HVAC, filtracji i monitoringu,
  • procedury personelu (wejścia/śluzy/odzież),
  • wymagania klienta i regulacyjne.

Skuteczne zarządzanie projektem wymaga:

  • jasnego podziału ról i odpowiedzialności,
  • realistycznego harmonogramu i rezerw zasobów,
  • identyfikacji ryzyk i planów ich mitygacji,
  • spójnej komunikacji i przeglądów kamieni milowych,
  • zaangażowania interesariuszy od fazy koncepcji po rozruch.

Wyzwania i najlepsze praktyki w implementacji walidacji

Najczęstsze trudności, na które warto zawczasu przygotować zespół:

  • integracja wielu systemów i komponentów dla osiągnięcia docelowych parametrów,
  • ryzyko wzrostu kosztów wskutek usterek wykrytych podczas testów,
  • złożoność wymagań GMP/ISO oraz ich zmienność,
  • konieczność synchronizacji projektu, budowy, SOP, szkoleń i monitoringu,
  • zapewnienie integralności danych i zgodności (np. 21 CFR Part 11).

Praktyki, które podnoszą skuteczność i zgodność wdrożenia:

  • wczesne włączenie wszystkich interesariuszy i przegląd projektu (design review),
  • precyzyjny plan walidacji z kryteriami akceptacji i harmonogramem,
  • rzetelne dokumentowanie każdego kroku i użytej aparatury,
  • wykorzystanie doświadczonych zespołów i, gdy potrzeba, ekspertów zewnętrznych,
  • ciągły monitoring, przegląd trendów i doskonalenie procedur.